2007年六类新药研发进展
来源：安徽亚华医药化工有限公司
日期：2007-11-27
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近年来，在糖尿病、HIV、丙型肝炎、尤其是肿瘤治疗领域，众多制药公司投入巨资。有分析师大胆预测，在下一个10年里，在这些领域内将有很多新型药物诞生，治疗方面将会产生革新性的变化。据预计，其中DPP-4、MK-0518、Tykerb、Telaprevir等药物，很有可能就是明天的“重磅炸弹”。虽然靶向新药研发的风险远高于仿制药的研发，但这条途径也许能发现治愈疾病的新克星，甚至帮助制药企业在大环境形势不利的今天重塑信心的同时获得丰厚利润。所以，道路尽管多舛曲折，前途仍然充满光明。
新药是医药行业的活水之源。2007年，人们冀望于2006年新药研发线上的32个新药化合物能填补大型制药公司产品线上的短缺。
1.降糖药
糖尿病领域最新的焦点是2006年10月FDA批准的Januvia，该药是默克公司研制的新一类降糖药DDP-4(二肽基肽酶-4)口服抑制剂的首个药物，可通过提高患者自身的能力来降低血糖水平，同时克服了TZDs(噻唑烷二酮类药物)会增加患者体重的问题，减轻了患者的痛苦。 (:#{# q
这种新型药物能够防止DDP-4酶阻断incretin。Incretin能够促进胰岛素分泌，抑制胰升糖素释放，从而促进人体减少自身产生的血糖水平。值得一提的是，该药是随血糖升高而起作用的，故不会产生胰岛素或其他药物的低血糖不良反应。这一新的作用机制还为血糖未得到有效控制的糖尿病患者提供重要的选择。
据相关资料显示，有30个制药公司的研发线上活跃着DPP-4类药物的身影。毫无疑问，默克的Januvia是这类药物的领跑者。诺华的Galvus虽然目前尚在FDA的审批阶段，但分析师认为，其在上市后具有和Januvia一起称霸的实力，而且这两只药的年销售额都有望达到20亿～30亿美元。
研究这类药物的其他制药公司还有百时美施贵宝、葛兰素史克、赛诺菲-安万特等。Ferring和强生公司也合作研发了一种DDP-4抑制剂，他们把药物临床试验的适应症扩展到糖尿病和肥胖症，意欲赋予该药物“一箭双雕”的使命。
2.艾滋病药
新药是医药行业的活水之源。2007年，人们冀望于2006年新药研发线上的32个新药化合物能填补大型制药公司产品线上的短缺。
1.降糖药
糖尿病领域最新的焦点是2006年10月FDA批准的Januvia，该药是默克公司研制的新一类降糖药DDP-4(二肽基肽酶-4)口服抑制剂的首个药物，可通过提高患者自身的能力来降低血糖水平，同时克服了TZDs(噻唑烷二酮类药物)会增加患者体重的问题，减轻了患者的痛苦。 (:#{# q
这种新型药物能够防止DDP-4酶阻断incretin。Incretin能够促进胰岛素分泌，抑制胰升糖素释放，从而促进人体减少自身产生的血糖水平。值得一提的是，该药是随血糖升高而起作用的，故不会产生胰岛素或其他药物的低血糖不良反应。这一新的作用机制还为血糖未得到有效控制的糖尿病患者提供重要的选择。
据相关资料显示，有30个制药公司的研发线上活跃着DPP-4类药物的身影。毫无疑问，默克的Januvia是这类药物的领跑者。诺华的Galvus虽然目前尚在FDA的审批阶段，但分析师认为，其在上市后具有和Januvia一起称霸的实力，而且这两只药的年销售额都有望达到20亿～30亿美元。
研究这类药物的其他制药公司还有百时美施贵宝、葛兰素史克、赛诺菲-安万特等。Ferring和强生公司也合作研发了一种DDP-4抑制剂，他们把药物临床试验的适应症扩展到糖尿病和肥胖症，意欲赋予该药物“一箭双雕”的使命。
2.艾滋病药
预计到2010年，全球艾滋病感染的人群达到8000万人。考虑到如此庞大的艾滋病人群，一种廉价的、只需注射一次即可延缓疾病发展的艾滋病疫苗意义显得更加重大。新一代HIV疫苗的设计是依据默克的MRKAd5药物设计中提出的细胞调节模型。该疫苗在腺病毒中嵌入HIV的基因，可以增加人体的免疫功能，诱导人体系统增加T细胞对HIV感染的寄主细胞的攻击。NIH病毒研究中心研发的疫苗与默克公司的疫苗原理相似，但疫苗结构设计不同。默克公司的艾滋病疫苗已开始在全球范围内招募Ⅱ期临床受试者，并将在2008年公布试验结果。
其实在25年前HIV爆发时，默克就开始研制有效治疗HIV的药物。因此不难想象，默克公司为MK-0518倾注了多少心血。他们花费了将近10年的时间来定义药物的作用靶点，直到发现了整合酶。利用整合酶的有力出击，MK-0518能够在短时间内击中要害，有效抑制病毒的复制。由于其针对性作用于整合酶，因而所产生的毒副作用理论上也较小。
在该药物的Ⅲ期临床试验中，默克将百时美施贵宝的拳头产品Sustiva作为对比药物。24周的临床试验数据表明，该药对首次接受药物治疗的艾滋病患者和对药物产生抗性的患者同样有效。但其缺点是需要每天服用2次，病人的依从性差，而且也有产生抗药性可能。2006年7月FDA批准的“三合一”药物Atripla（由Viread、Emtriva和Sustiva 3种药物合成），每日1次每次1粒，让患者更易坚持服用治疗。因此，MK-0518如果想更胜一筹的话，必须在改进剂型上下一番苦功，以增加患者服药的方便性。
据专家预计，治疗HIV的第一个整合酶抑制剂有望在2008年末得到批准，并猜测这一类药物（包括Gilead公司的一个Ⅱ期临床化合物，和葛兰素史克的一个Ⅰ期临床化合物）的销售额在2012年会达到“重磅炸弹”级药物的销售水平。
3.脑神经疾病药
加拿大制药公司Neurochem很可能是2008年首个推出治疗阿尔茨海默病药物的厂商。目前使用的药物如Aricept、Reminyl、Exelon和Namenda只能消除这种疾病的表征症状，无法达到根治的效果。由Neurochem公司研制的Alzhemed(tramiprosate)是一种β淀粉样肽聚集抑制剂，能直接与淀粉体结合阻止斑块的形成。Ⅱ期临床研究显示，其安全且耐受性好，显著减少了脑脊液中的淀粉样蛋白水平，稳定或改善了认知功能。该药物的预计销售额在2015年可达到20亿~30亿美元。
阿斯利康公司研发的Ispronicline可能是第一个治疗因衰老、精神病或其他疾病引发的认知障碍症的药物。该药物是一种特异性作用于烟碱样乙酰胆碱受体的药物，而后者目前已明确是调节中枢神经系统功能如注意力、警觉性、记忆力及情绪的关键。研究人员认为，根据目前的资料，该药具有在治疗或延缓痴呆性疾病（如早老性痴呆）进展的潜力。
4.抗肿瘤药
对于慢性粒细胞白血病（CML）患者，诺华公司2001年推出的Gleevec（格列卫，imatinib）具有很好的疗效。该药通过攻击CML癌症细胞中的异常蛋白质BcrAbl来进行治疗的。但诺华认为格列卫还有改进的空间，目前该公司正致力于研发其更新产品——Tasgina（Nilotinib），更有效针对诱发癌症的BcrAbl基因及其变异基因将是研究的重点方向。Ⅱ期临床研究表明，Tasgina对46%的具有格列卫抗药性的病人有效，且副作用更小，通常不会出现使用格列卫治疗时常见的毒性反应（例如液体潴留、体表水肿、体重增加）。分析师预测，Tasigna将达到10亿美元的销售潜能。另一个同样作用机制的药物是百时美施贵宝的Sprycel，该药于2006年6月获得FDA的批准，上市后第一个季度的销售额就达到了1100万美元。
葛兰素史克的Tykerb（Lapatinib）是今年美国临床肿瘤大会上的耀眼新星。该药物是一个口服的、可逆性的EGFR/ErbB2酪氨酸激酶抑制剂，在HER2过度表达的乳腺癌患者（约占全部乳腺癌患者的20%～25%）中，Tykerb单药作为一线治疗的有效率为28%，而当其在曲妥珠单抗（Herceptin，赫赛汀）治疗失败后作为二线药物治疗时，仍具有8%的有效率。显而易见，Tykerb将是基因泰克的重磅炸弹药物赫赛汀的强有力竞争对手。作为一个小分子药物，Tykerb有着自己独特的优点，通过病人更愿意接受的口服用药方式，而不是注射给药，另外制造成本也相对较低。在药品价格左右癌症治疗方案的今天，这无疑凸显了Tykerb的竞争优势。
目前肺癌治疗的主要问题是，药物治疗只能帮助病人延长几个月的生命，而且生存质量很低。阿斯利康正在致力于改变这种情况。他们研制的口服抗VEGF（血管内皮生成因子）药物利用多靶点机制，可以有效作用于包括肺癌在内的多种癌症，当前的临床试验是针对小细胞和非小细胞肺癌的。阿斯利康的新药Zactima(vandetanib)已获得了治疗晚期甲状腺癌的“孤儿药”身份。该药除了抑制VEGFR（VEGF受体），也抑制EGFR（上皮细胞生长因子接受体）和RET激酶。如果该药获得FDA批准，将与Genetech的Tarceva(用于治疗非小细胞肺癌和晚期胰腺癌)和百时美施贵宝的EGFR抑制剂Erbitux（治疗结直肠癌）进行竞争。
5.抗丙肝药
当前，治疗丙型肝炎的常用药是PEG干扰素和利巴韦林的复合药物（IFN/RVN），该复合药的年销售额达到30亿美元。丙型肝炎的治疗领域还有很大的市场，为新药研发革新带来新的机会，诺华公司正雄心勃勃地准备进入这个领域。诺华最近在丙型肝炎的研究中投入巨资，大手笔购买了生物技术公司研发的4个化合物的市场销售权：Albuferon、Valopicitabine以及两个正在进行Ⅰ期临床试验具有独特作用机制的小分子化合物。在其旗下的山德士公司的利巴韦林仿制药的辅佐下，诺华麾下控制的丙肝药物多彩纷呈，全方位牢牢把市场占有。
人类基因科学公司研发的丙型肝炎药物Albuferon是利用高新技术设计的一种缓释产品，被视为PEG干扰素市场的新贵。根据其Ⅱ期临床试验数据，每两周注射1次Albuferon的效果与每周注射1次PEG干扰素的效果一样。目前进行的Ⅲ期临床试验正在密切关注该药物的安全数据。另一个有希望的抗病毒药物是Idenix公司研发的Valopicitabine，该药能够敲除丙肝病毒RNA聚合酶，见效快，并且每天只需服用1次，但在Ⅱ期临床试验中发现其有可疑的肠胃并发症。
Vertex公司研制的telaprevir是一种新型蛋白酶抑制剂，能够阻断对HCV复制的关键酶。早期数据表明，该药物清除丙肝病毒的速度比IFN/RVN快4倍，副作用也较小。该药与Valopicitabine药物相比，同样具有见效快的特点。这两个药物Ⅲ期临床将是他们的搏击之战，决定着两个药物的命运——谁为君臣。
丙型肝炎的药物治疗日趋多样化。将来的标准治疗方案将有可能由3种药物复合组成——类似于艾滋病的鸡尾酒疗法——从多方面攻击迅速变异的丙型肝炎病毒。
6.减肥药
数十年来，过度肥胖的现象由大人扩大到小孩，这个潜在的巨大市场吸引了很多制药公司注入多年时间和精力开发治疗肥胖症的药物。此时，赛诺菲-安万特正在屏住呼吸等待美国FDA对他们治疗肥胖症药物Acomplia的审批结果，这个审批过程已持续了3年之久。
显然在经历了“万络风波”以后，FDA审批官员对新药审批趋于保守。Acomplia是第一个改善超重或肥胖者心血管病代谢危险因素的选择性大麻素受体Ⅰ型拮抗剂新药。这个曾被认为将是赛诺菲-安万特今后10年的头号重磅炸弹药的Acomplia只能耐心地等待。但让赛诺菲-安万特感到欣慰的是，该药已经在2006年7月获准在25个欧盟成员国上市。（编辑 王长虹）
其实在25年前HIV爆发时，默克就开始研制有效治疗HIV的药物。因此不难想象，默克公司为MK-0518倾注了多少心血。他们花费了将近10年的时间来定义药物的作用靶点，直到发现了整合酶。利用整合酶的有力出击，MK-0518能够在短时间内击中要害，有效抑制病毒的复制。由于其针对性作用于整合酶，因而所产生的毒副作用理论上也较小。
在该药物的Ⅲ期临床试验中，默克将百时美施贵宝的拳头产品Sustiva作为对比药物。24周的临床试验数据表明，该药对首次接受药物治疗的艾滋病患者和对药物产生抗性的患者同样有效。但其缺点是需要每天服用2次，病人的依从性差，而且也有产生抗药性可能。2006年7月FDA批准的“三合一”药物Atripla（由Viread、Emtriva和Sustiva 3种药物合成），每日1次每次1粒，让患者更易坚持服用治疗。因此，MK-0518如果想更胜一筹的话，必须在改进剂型上下一番苦功，以增加患者服药的方便性。
据专家预计，治疗HIV的第一个整合酶抑制剂有望在2008年末得到批准，并猜测这一类药物（包括Gilead公司的一个Ⅱ期临床化合物，和葛兰素史克的一个Ⅰ期临床化合物）的销售额在2012年会达到“重磅炸弹”级药物的销售水平。
3.脑神经疾病药
加拿大制药公司Neurochem很可能是2008年首个推出治疗阿尔茨海默病药物的厂商。目前使用的药物如Aricept、Reminyl、Exelon和Namenda只能消除这种疾病的表征症状，无法达到根治的效果。由Neurochem公司研制的Alzhemed(tramiprosate)是一种β淀粉样肽聚集抑制剂，能直接与淀粉体结合阻止斑块的形成。Ⅱ期临床研究显示，其安全且耐受性好，显著减少了脑脊液中的淀粉样蛋白水平，稳定或改善了认知功能。该药物的预计销售额在2015年可达到20亿~30亿美元。
阿斯利康公司研发的Ispronicline可能是第一个治疗因衰老、精神病或其他疾病引发的认知障碍症的药物。该药物是一种特异性作用于烟碱样乙酰胆碱受体的药物，而后者目前已明确是调节中枢神经系统功能如注意力、警觉性、记忆力及情绪的关键。研究人员认为，根据目前的资料，该药具有在治疗或延缓痴呆性疾病（如早老性痴呆）进展的潜力。
4.抗肿瘤药
对于慢性粒细胞白血病（CML）患者，诺华公司2001年推出的Gleevec（格列卫，imatinib）具有很好的疗效。该药通过攻击CML癌症细胞中的异常蛋白质BcrAbl来进行治疗的。但诺华认为格列卫还有改进的空间，目前该公司正致力于研发其更新产品——Tasgina（Nilotinib），更有效针对诱发癌症的BcrAbl基因及其变异基因将是研究的重点方向。Ⅱ期临床研究表明，Tasgina对46%的具有格列卫抗药性的病人有效，且副作用更小，通常不会出现使用格列卫治疗时常见的毒性反应（例如液体潴留、体表水肿、体重增加）。分析师预测，Tasigna将达到10亿美元的销售潜能。另一个同样作用机制的药物是百时美施贵宝的Sprycel，该药于2006年6月获得FDA的批准，上市后第一个季度的销售额就达到了1100万美元。
葛兰素史克的Tykerb（Lapatinib）是今年美国临床肿瘤大会上的耀眼新星。该药物是一个口服的、可逆性的EGFR/ErbB2酪氨酸激酶抑制剂，在HER2过度表达的乳腺癌患者（约占全部乳腺癌患者的20%～25%）中，Tykerb单药作为一线治疗的有效率为28%，而当其在曲妥珠单抗（Herceptin，赫赛汀）治疗失败后作为二线药物治疗时，仍具有8%的有效率。显而易见，Tykerb将是基因泰克的重磅炸弹药物赫赛汀的强有力竞争对手。作为一个小分子药物，Tykerb有着自己独特的优点，通过病人更愿意接受的口服用药方式，而不是注射给药，另外制造成本也相对较低。在药品价格左右癌症治疗方案的今天，这无疑凸显了Tykerb的竞争优势。
目前肺癌治疗的主要问题是，药物治疗只能帮助病人延长几个月的生命，而且生存质量很低。阿斯利康正在致力于改变这种情况。他们研制的口服抗VEGF（血管内皮生成因子）药物利用多靶点机制，可以有效作用于包括肺癌在内的多种癌症，当前的临床试验是针对小细胞和非小细胞肺癌的。阿斯利康的新药Zactima(vandetanib)已获得了治疗晚期甲状腺癌的“孤儿药”身份。该药除了抑制VEGFR（VEGF受体），也抑制EGFR（上皮细胞生长因子接受体）和RET激酶。如果该药获得FDA批准，将与Genetech的Tarceva(用于治疗非小细胞肺癌和晚期胰腺癌)和百时美施贵宝的EGFR抑制剂Erbitux（治疗结直肠癌）进行竞争。
5.抗丙肝药
当前，治疗丙型肝炎的常用药是PEG干扰素和利巴韦林的复合药物（IFN/RVN），该复合药的年销售额达到30亿美元。丙型肝炎的治疗领域还有很大的市场，为新药研发革新带来新的机会，诺华公司正雄心勃勃地准备进入这个领域。诺华最近在丙型肝炎的研究中投入巨资，大手笔购买了生物技术公司研发的4个化合物的市场销售权：Albuferon、Valopicitabine以及两个正在进行Ⅰ期临床试验具有独特作用机制的小分子化合物。在其旗下的山德士公司的利巴韦林仿制药的辅佐下，诺华麾下控制的丙肝药物多彩纷呈，全方位牢牢把市场占有。
人类基因科学公司研发的丙型肝炎药物Albuferon是利用高新技术设计的一种缓释产品，被视为PEG干扰素市场的新贵。根据其Ⅱ期临床试验数据，每两周注射1次Albuferon的效果与每周注射1次PEG干扰素的效果一样。目前进行的Ⅲ期临床试验正在密切关注该药物的安全数据。另一个有希望的抗病毒药物是Idenix公司研发的Valopicitabine，该药能够敲除丙肝病毒RNA聚合酶，见效快，并且每天只需服用1次，但在Ⅱ期临床试验中发现其有可疑的肠胃并发症。
Vertex公司研制的telaprevir是一种新型蛋白酶抑制剂，能够阻断对HCV复制的关键酶。早期数据表明，该药物清除丙肝病毒的速度比IFN/RVN快4倍，副作用也较小。该药与Valopicitabine药物相比，同样具有见效快的特点。这两个药物Ⅲ期临床将是他们的搏击之战，决定着两个药物的命运——谁为君臣。
丙型肝炎的药物治疗日趋多样化。将来的标准治疗方案将有可能由3种药物复合组成——类似于艾滋病的鸡尾酒疗法——从多方面攻击迅速变异的丙型肝炎病毒。
6.减肥药
数十年来，过度肥胖的现象由大人扩大到小孩，这个潜在的巨大市场吸引了很多制药公司注入多年时间和精力开发治疗肥胖症的药物。此时，赛诺菲-安万特正在屏住呼吸等待美国FDA对他们治疗肥胖症药物Acomplia的审批结果，这个审批过程已持续了3年之久。
显然在经历了“万络风波”以后，FDA审批官员对新药审批趋于保守。Acomplia是第一个改善超重或肥胖者心血管病代谢危险因素的选择性大麻素受体Ⅰ型拮抗剂新药。这个曾被认为将是赛诺菲-安万特今后10年的头号重磅炸弹药的Acomplia只能耐心地等待。但让赛诺菲-安万特感到欣慰的是，该药已经在2006年7月获准在25个欧盟成员国上市。（编辑 王长虹）